Miembros del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Hallan un interruptor molecular que permite al organismo adaptarse al ayuno, han presentado una pieza clave en el proceso de alimentación: un `interruptor´ que regula la capacidad del organismo de adaptarse a periodos de escasez, de falta de nutrientes. Obtener energía y nutrientes del entorno es una función tan importante para los seres vivos que la evolución, a lo largo de cientos de millones de años, ha generado sofisticados mecanismos moleculares que la regulan.

Se trata de la proteína RagA, que forman parte de una vía molecular, mTOR, identificada ya hace décadas como fundamental en la regulación de la actividad metabólica. Los investigadores del CNIO han descubierto que si RagA está permanentemente activada las células del organismo no se da cuenta de que no tienen comida, y siguen quemando energía como si tuvieran mucha a su disposición. El trabajo se publica esta semana en Nature Communications con Alejo Efeyan, jefe del Grupo de Metabolismo y Señalización Celular del CNIO, como autor principal, y Celia de la Calle, como primera autora.

«Ahora siempre tenemos alimentos a nuestro alcance, pero las condiciones en que evolucionamos eran muy distintas«, explica Efeyan. «Nuestro organismo está adaptado a periodos cíclicos de ayuno, para los cuales nuestras células están tuneadas evolutivamente. Nosotros hemos descubierto que la activación de RagA es clave en esa adaptación«. La importancia de la ruta molecular de RagA es equiparable a otras también esenciales para la nutrición, como la de la insulina; sin embargo, RagA se identificó hace relativamente poco, y no se conoce bien cómo controla el metabolismo. Comprender su funcionamiento puede llevar, a medio o largo plazo, a nuevas estrategias para combatir la obesidad o enfermedades asociadas a ella, desde el hígado graso al cáncer.

«Responder a fluctuaciones de nutrientes es una característica fundamental de todos los seres vivos«, prosigue Efeyan. «Esta ruta molecular es evolutivamente muy antigua, más aún que la de la insulina; está presente incluso en levaduras. A pesar de ello se conoce de manera muy fragmentaria e incompleta cómo afecta a nuestra fisiología normal y cómo se desregula, cómo actúa de manera anómala en la obesidad y patologías asociadas«.

Activación del ayuno

En los animales sanos RagA puede detectar la falta de nutrientes; cuando lo hace se apaga, y el metabolismo entra entonces en `modo ahorro´: el gasto energético se ajusta y el organismo se vuelve más ahorrativo, a la vez que moviliza recursos que previamente, en condiciones de abundancia, han sido almacenados. Cuando RagA permanece encendido los ratones «siguen gastando energía y no ajustan nunca su metabolismo a las fluctuaciones normales de ingesta/ayuno. Las células del ratón creen siempre que acaban de comer, no saben ahorrar«, dice Celia de la Calle, primera autora del trabajo.

El grupo del CNIO ya había demostrado en un trabajo previo la importancia vital de este sistema. En embriones de ratón obligaron al interruptor de RagA a permanecer siempre encendido. Los animales, incapaces de adaptarse a la falta de nutrientes, no sobrevivieron al periodo de escasez que sigue al nacimiento, cuando el alimento ya no llega por la placenta sino por el sistema digestivo.

En el trabajo actual los investigadores impidieron el apagado de RagA solo en parte, y lograron así que los ratones llegaran a adultos. Pero no sin problemas. Los animales sufren alteraciones en el metabolismo de la glucosa, de aminoácidos y de las grasas, y en procesos clave como la síntesis de cuerpos cetónicos, entre otros. También viven unos nueve meses, bastante menos de lo habitual, y los autores creen que quizás por eso no les ha dado tiempo a observar signos de envejecimiento acelerado. Esperaban esto último porque en muchas especies el ayuno o el bajo consumo calórico se asocia a un aumento de la longevidad, y se sabe que los mecanismos implicados tienen que ver con la vía molecular mTOR, a la que pertenecen las RagA.

Los investigadores del CNIO también generaron ratones adultos en los que el mecanismo de RagA estaba activado solo en el hígado, un órgano que cumple un papel clave en la gestión de los recursos energéticos del organismo, y observaron que una parte importante de los efectos ocurren en este órgano.

La identificación de RagA como interruptor que bloquea el `modo ahorro´ del metabolismo es el comienzo de nuevas líneas de investigación. Hasta ahora los investigadores han estudiado lo que ocurre cuando el interruptor RagA está permanentemente activado: los animales nunca están en el modo «ayuno» y las implicaciones para el organismo a largo plazo son negativas. ¿Pero qué pasaría si el interruptor estuviera permanentemente apagado? «En esa dirección queremos investigar ahora«, señala Efeyan. «Es prematuro, pero si podemos manipular esta ruta farmacológicamente, inhibiéndola parcialmente, podríamos en teoría tener los beneficios metabólicos del ayuno sin las dificultades asociadas a la limitación de la ingesta«.

Anticuerpos frente al SARS-CoV en la leche materna. Expertos destacan la importancia de recomendar la lactancia materna de forma sistemática en todos los casos en los que la madre tenga poca o nula sintomatología en relación a la COVID-19. 

Dos estudios liderados por investigadoras del Instituto de Agroquímica y Tecnología de Alimentos (IATA), centro del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), y del Servicio de Pediatría del Hospital Clínico de València, han determinado el impacto que la infección por el coronavirus SARS-CoV-2 tiene sobre la lactancia materna.

Los estudios no hallaron restos del virus en ninguna de las muestras de leche analizadas y la mayoría presentaron anticuerpos específicos frente al SARS-CoV-2, tanto en mujeres infectadas de forma natural como en vacunadas. En este último caso, los niveles de anticuerpos variaron según la vacuna recibida. Son los primeros estudios de este tipo en España y primeros a nivel mundial en comparar los efectos de tres vacunas en la leche materna.

Ambos trabajos son resultado del estudio MilkCorona, una iniciativa multidisciplinar liderada por la investigadora del IATA-CSIC María Carmen Collado y la doctora Cecilia Martínez Costa, del Servicio de Pediatría del Hospital Clínico Universitario de València. Su principal objetivo es estudiar el impacto de la infección natural por SARS-CoV-2 y de la vacunación en la leche materna. Además, se pretende averiguar si la respuesta inmune depende de la vacunación, si los niveles de anticuerpos frente al SARS-CoV-2 son comparables a los de las mujeres que sufrieron la covid-19, así como el impacto de la vacunación en esas mujeres.

En el primer estudio se desarrolló y validó el método para detectar el SARS-CoV-2 en la leche materna con la colaboración del grupo de la investigadora Gloria Sánchez del IATA-CSIC, que lidera el rastreo del coronavirus en aguas residuales en diversos puntos del país. Gracias a esto se determinó la presencia, concentración y persistencia de anticuerpos específicos del SARS-CoV-2 en la leche materna. La principal conclusión es que no se detectó el ARN del virus en ninguna de las muestras de leche materna analizadas y, además, la mayoría de las muestras presentó anticuerpos específicos frente al virus con una gran variabilidad entre mujeres.

Ni rastro del ARN de coronavirus en la leche materna

El estudio determinó la presencia de anticuerpos (inmunoglobulinas) IgA, IgG e IgM frente a proteínas estructurales del SARS-CoV-2, como el denominado Receptor Binding Domain (RBD), una parte esencial del virus que le permite infectar las células, así como frente a proteínas no estructurales, como la proteasa principal (MPro). Esta proteasa ha sido analizada por primera vez en la leche materna gracias a la tecnología desarrollada por la investigadora del CSIC Mar Valés y su equipo en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC). Los anticuerpos IgA se encontraron en mayores niveles que los IgG e IgM en las muestras leche materna.

«Estos resultados sustentan de forma evidente la importancia de recomendar la lactancia materna de forma sistemática en todos los casos en los que la madre tenga poca o nula sintomatología«, argumenta la doctora Martínez Costa.

Primer estudio que compara los efectos de tres vacunas

En el segundo estudio se analizó la presencia de anticuerpos frente al SARS-Cov-2 en 75 mujeres lactantes vacunadas con distintos tipos: 30 con vacunación completa de Pfizer, 21 con pauta completa de Moderna y 24 con la primera dosis de AstraZeneca. El trabajo mostró la presencia de anticuerpos específicos (IgA e IgG) en las muestras. Además, los niveles de anticuerpos variaron según la vacuna recibida, así como en función de la existencia de una infección previa.

En todos los casos se produjo una respuesta a la vacunación con un aumento de anticuerpos frente a SARS-CoV-2, mucho más intenso tras la segunda dosis. Se observaron diferencias entre las madres infectadas de forma natural y las vacunadas en la mayor presencia de un tipo u otro de anticuerpo. Además, algunas de las mujeres que fueron vacunadas habían pasado la covid-19, y, tras la primera dosis de vacuna, su leche presentaba niveles de anticuerpos equivalentes a mujeres sanas con las dos dosis. Esto concuerda con la información que sugiere que individuos que han pasado la enfermedad alcanzan inmunidad medida en sangre con una única dosis.

«La lactancia materna es una prioridad, y aún necesitamos más estudios dirigidos a confirmar el potencial papel protector de esos anticuerpos presentes en la leche materna frente a la covid-19 en niños«, indica María Carmen Collado, investigadora del IATA-CSIC.

Una iniciativa con futuro

En la iniciativa MilkCorona participan otros hospitales de las ciudades de Valencia (Hospital Universitario Doctor Peset y Hospital Universitari i Politècnic La Fe), Barcelona (Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD) y Hospital Clínic), Granada (Hospital San Cecilio) y Zaragoza (Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa), así como varias universidades (Jaume I de Castellón, Barcelona y Granada). Además, cuenta con el apoyo de LactApp, una aplicación móvil sobre lactancia.

Este grupo multidisciplinar continúa trabajando para estudiar el impacto de las nuevas variantes del coronavirus en los anticuerpos presentes en la leche materna, su persistencia tras la covid-19 y tras la vacunación, y en el efecto de la pauta de vacunación completa de AstraZeneca. Además, investigan los efectos de la infección por SARS-CoV-2 en la composición de la leche materna, así como su efecto en la microbiota, en el sistema inmune y el desarrollo del lactante. La iniciativa acaba de recibir financiación en la convocatoria covid-19 de la Fundació La Marató de TV3.

«Esperamos poder aportar nuevos datos científicos sobre el papel beneficioso de la lactancia en medio de esta pandemia«, indican las investigadoras. Ambos estudios se encuentran actualmente en proceso de publicación por parte de diferentes revistas científicas.

Vitamina D y sistema inmunitario. La vitamina D presenta un efecto hormonal más allá de su función como regulador del metabolismo óseo, y poco a poco se ha ido concediendo a la vitamina D un papel relevante en la fisiología humana en general.

Numerosos estudios se han realizado a lo largo de los años para poner en evidencia esas acciones extraóseas, entre ellas su acción en el sistema inmunitario.¹

LA VITAMINA D JUEGA UN PAPEL FUNDAMENTAL EN LA MODULACIÓN DEL SISTEMA INMUNE Y EN LA REDUCCIÓN DE LA INFLAMACIÓN.²

Los receptores VDR se han encontrado en más de 30 tejidos diferentes, incluyendo el corazón, el intestino, el hígado, los riñones, los pulmones, y distintas células del sistema inmunitario, tanto en el timo como en los linfocitos T y B de la medula ósea.²

Un gran número de genes relacionados con la inmunidad están regulados por la vitamina D¹. 15 genes han sido identificados como importantes mediadores en la acción de la vitamina D en la inmunidad, tanto adaptativa como innata.³ La vitamina D a través de sus receptores VDR mejora los efectos antimicrobianos de los macrófagos y los monocitos, así como la quimiotaxis y la capacidad fagocitaria de estas células. Además, la vitamina D regula la diferenciación y proliferación de los linfocitos T y B.¹ Este aumento refuerza el sistema inmunitario.

EL ROL DE LA VITAMINA D EN LA REDUCCIÓN DEL RIESGO DE INFECCIONES DEL TRACTO RESPIRATORIO ES DE SOBRA CONOCIDO.⁴

Diversos estudios han hallado niveles bajos de vitamina D en pacientes con enfermedades infecciosas respiratorias, y otros evidencian una más rápida recuperación en pacientes con tuberculosis a los que se les administran suplementos de vitamina D, más efectivos cuanto menores son los niveles de 25-hidroxicolecalciferol en sangre. La deficiencia de vitamina D contribuye a la gravedad del síndrome de dificultad respiratoria aguda.⁴

A través de varios mecanismos, la vitamina D puede reducir el riesgo de infecciones. Estos mecanismos incluyen catelicidinas y defensinas que pueden disminuir la velocidad de replicación viral y reducir las concentraciones de citoquinas proinflamatorias que favorecen las inflamación que daña el tejido pulmonar, conduciendo a la neumonía. Asimismo, incrementan la concentración de citoquinas antiinflamatorias.⁴

De todos modos, debido a que estos datos son limitados, se deben realizar ensayos controlados aleatorios y estudios de gran población para evaluar estas recomendaciones.⁴

^{BIBLIOGRAFÍA}

1. ^{Gómez de Tejada Romero M.J. Acciones extraóseas de la vitamina D Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral vol.6 supl.1 Madrid mar. 2014} 
2. ^{Chesney RW. Vitamin D and The Magic Mountain: the anti-infectious role of the vitamin. J Pediatr. 2010;156(5):698-703. doi:10.1016/j.jpeds.2010.02.002} 
3. ^{Oona Koivisto , Andrea Hanel and Carsten Carlberg * Key Vitamin D Target Genes with Functions in the Immune System. Nutrients 2020, 12, 1140; 19 April 2020} 
4. ^{W.B. Grant, H. Lahore, S.L. McDonnell , C.A. Baggerly, C.B. French, J.L. Alianoand H.P. Bhattoa. Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths. Nutrients 2020, 12, 988, 2 April 2020.} 
5. ^{M Varsavskya, P Rozas, A Becerra, I Luque, JM Quesada, V Ávila et al. en representación del Grupo de Trabajo de Osteoporosis y Metabolismo Mineral de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición.} 

^{DOCUMENTO DE CONSENSO. Recomendaciones de vitamina D para la población general. Endocrinol Diabetes Nutr. 2017;64(S1):7-14}

Vitamina D y Diabetes. La vitamina D presenta un efecto hormonal más allá de su función como regulador del metabolismo óseo, y poco a poco se ha ido concediendo a la vitamina D un papel relevante en la fisiología humana en general.¹

Si bien las funciones endocrinas de la vitamina D relacionadas con el metabolismo óseo y la homeostasis de iones minerales se han estudiado ampliamente, la evidencia epidemiológica sólida también sugiere una estrecha asociación entre la deficiencia de vitamina D y la mayoría de los factores de riesgo cardiovascular, como la edad, la HTA, la diabetes y la hipertrigliceridemia.²

Existe una evidencia creciente que relaciona la deficiencia de vitamina D y la predisposición a desarrollar diabetes mellitus tipo 1 y 2 así como la evolución de ambas enfermedades.³

La vitamina D ejerce varios efectos antidiabéticos. El VDR (Vitamin D Receptor) está expresado en las células betapancreáticas, ya que la vitamina D estimula la secreción de insulina. Diversos estudios han demostrado que los suplementos de vitamina D llevan a una mejora de la sensibilidad a la insulina, mediada, por ejemplo, por un incremento en la producción de los receptores insulínicos, y modula la inflamación, la cual se piensa que juega también un papel en la diabetes tipo 2.¹

El estudio NHANES 2003-2006 en población de EE. UU. evaluó a 9.773 adultos mayores de 18 años, y mostró una asociación entre concentraciones de vitamina D, homeostasis de la glucosa y evolución de la diabetes. Así, pudo comprobarse una relación inversa entre los valores de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y las concentraciones de 25OHD en personas entre 35 y 74 años sin historia conocida de diabetes.⁴

Estudios de intervención con suplementos de vitamina D han señalado un efecto favorable sobre la tolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina en humanos. En un metaanálisis reciente, Pittas et al. revisan el impacto de la vitamina D y el calcio sobre el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2. Sus resultados muestran que la insuficiencia de vitamina D puede dificultar el control glucémico y que la suplementación con ambos nutrientes puede ser necesaria para optimizar el control metabólico. Estos datos son consistentes con los obtenidos en estudios realizados en modelos animales. Entre los mecanismos biológicos sugeridos se encuentran la normalización del flujo de calcio transmembrana, necesario para la secreción de insulina, y el aumento en la expresión del receptor de insulina.⁴

Muchos estudios demuestran una mayor incidencia y prevalencia de diabetes mellitus tipo 1 con un estado deprimido de vitamina D.2 Respecto este tipo de diabetes, un metaanálisis realizado a partir de estudios observacionales concluyó que los suplementos con vitamina D en edades tempranas podrían ofrecer protección contra el desarrollo de diabetes tipo 1. Sin embargo, otros autores no encuentran este efecto protector de la vitamina D sobre los sujetos con diabetes de tipo 1 de inicio reciente, por lo que se precisan más estudios que ayuden a dilucidar si la vitamina D puede ejercer un beneficio añadido en el tratamiento de estos pacientes.¹

Los pacientes con diabetes y enfermedad renal crónica tienen tasas elevadas de deficiencia de vitamina D. La vitamina D también interacciona con vías metabólicas implicadas en el desarrollo y progresión de las complicaciones propias de la diabetes, en particular la nefropatía. Entre las relaciones más destacables se encuentran las que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), el proceso inflamatorio y la albuminuria. La vitamina D es un regulador negativo del SRAA como se ha demostrado en modelos animales que no expresan el receptor de vitamina D. En un modelo de enfermedad renal crónica, un análogo de vitamina D fue capaz de reducir la expresión renal de renina, el receptor de renina, el angiotensinógeno y el receptor de angiotensina tipo 1. La vitamina D también inhibe la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral α (TACE) que regula la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), la principal enzima que metaboliza a la angiotensina 2 en el túbulo proximal. La diabetes está asociada con una expresión reducida de ACE2. Por lo tanto, la inhibición de TACE podría mejorar el balance del SRAA en el riñón y podría tener efectos protectores renales añadidos por la inhibición, dependiente de TACE, de otros mediadores patogénicos.⁴

Sin embargo, las discrepancias en la evidencia clínica y experimental ponen de manifiesto las lagunas de conocimiento al determinar la relación entre el metabolismo de la vitamina D y el control glucémico. Si bien varios ensayos clínicos más pequeños y no aleatorios muestran mejoras prometedoras en el control glucémico con suplementación de vitamina D, una declaración reciente de la Endocrine Society enfatizó la falta de evidencia sólida que respalda los beneficios de la terapia con vitamina D en la diabetes mellitus, con lo que hay que seguir investigando.²

LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN (SEEN), RECOMIENDA MANTENER CONCENTRACIONES SÉRICAS DE 25OHD ENTRE 30 Y 50 NG/ML (75-125 NMOL/L) PARA CONSEGUIR LOS BENEFICIOS DE SALUD QUE APORTA LA VITAMINA D.⁵

BIBLIOGRAFÍA

1. Gómez de Tejada Romero M.J. Acciones extraóseas de la vitamina D Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral vol. 6 supl.1 Madrid mar. 2014 
2. Al Mheid I, Patel RS, Tangpricha V, Quyyumi AA. Vitamin D and cardiovascular disease: is the evidence solid?. Eur Heart J. 2013;34(48):3691-3698. 
3. Katharina Kienreich, Andreas Tomaschitz, Nicolas Verheyen, Thomas Pieber, Martin Gaksch , Martin R. Grübler and Stefan Pilz. Vitamin D and Cardiovascular Disease. Nutrients 2013, 5, 3005-3021. 
4. D. Steban Jódar-Gimeno, M.Muñoz-Torre. Sistema hormonal D y diabetes mellitus: lecciones de los activadores selectivos del receptor de vitamina D. Endocrinol. Nutr. 2013;60(2):87-95. 
5. M Varsavskya, P Rozas, A Becerra, I Luque, JM Quesada, V Ávila et al. en representación del Grupo de Trabajo de Osteoporosis y Metabolismo Mineral de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición. 

DOCUMENTO DE CONSENSO. Recomendaciones de vitamina D para la población general. Endocrinol Diabetes Nutr. 2017;64(S1):7-14